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Congresso Internazionale del Forum Mediterraneo di Oncologia Comparata

M.Cecaro (ASMI)


Congresso Internazionale del Forum

Mediterraneo di Oncologia Comparata

 

La Stampa Medica Italiana presente al Congresso di Cordoba

I maggiori studiosi dell’oncologia comparata quest’anno si sono dati appuntamento, lo scorso aprile, dal 10 al 12, a Cordoba per il terzo Congresso Internazionale del Forum Mediterraneo di Oncologia Comparata, per condividere alcuni significativi traguardi che si stanno ottenendo in campo medico.

Il prestigioso simposio che si è svolto nella prestigiosa sede del Rettorato dell’Università di Cordoba è stato realizzato anche quest’anno in sinergia con il Centro di referenza nazionale per l’oncologia veterinaria comparata (rappresentata dal presidente del Forum stesso, Angelo Ferrari), con il Forum nazionale romeno di oncologia comparata (rappresentato dal Corneliu Matescu, dell’Istituto oncologico di Bucarest)), l’Associazione Italiana Veterinari Piccoli Animali, e l’Associazione Stampa Medica Italiana (rappresentata dal Medico Veterinario Massimo Cecaro).

 

Tra le relazioni proposte significativamente apprezzate quelle provenienti dal mondo accademico italiano su due delle quali, per potenziali studi in rapporto ad applicazioni terapeutiche sull’uomo, ci ha relazionato il Consigliere Nazionale ASMI dott. Massimo Cecaro.

 

Specificatamente di spicco quella presentata dal Prof. Giacomo Rossi, noto studioso dell’ Università di Camerino, che ha illustrato i risultati di uno studio clinico effettuato su 15 cani con diagnosi endoscopica ed istologica di poliposi colica, trattati con un innovativo protocollo terapeutico che prevede la semplice integrazione alimentare con un probiotico, ovvero la somministrazione di Lactobacillus brevis, ceppo CD#2 (Inersan®, CD Investments S.r.l.).

Il probiotico, è stato fatto osservare, risulta essere del tutto particolare, in quanto in grado di sintetizzare un enzima, l’arginina deiminasi (ADI), capace di idrolizzare l’arginina (aminoacido non essenziale per i mammiferi) in ammoniaca e citrullina. Durante la ricerca, in fase di pubblicazione su una prestigiosa rivista, il gruppo di studio del Prof. Rossi ha rilevato che le cellule neoplastiche costituenti il polipo colico perdono precocemente la capacità di sintetizzare l’arginina, a partire dalla citrullina prodotta dal fegato, perdendo già durante le prime fasi di trasformazione neoplastica un enzima, l’Arginina Succinil Sintetasi (ASS). ASS è espresso da tutte le cellule “normali” ed è capace di una sintesi continua “de novo” da parte delle cellule stesse di arginina. Quando le cellule perdono la capacità di neosintesi dell’arginina, divengono “parassite” per questo aminoacido dipendendo interamente dalla quota alimentare che l’individuo assume con la dieta. Se anche questa seconda via di approvvigionamento viene meno, le cellule entrano in uno stato di sofferenza che le porta rapidamente a morte per apoptosi, generando una progressiva riduzione volumetrica del tumore.

Il Lactobacillus brevis CD2 è ricco di arginina deiminasi (ADI). L’ADI sottrae l'arginina disponibile a livello del lume intestinale, scindendo l’arginina di derivazione dagli alimenti in ammoniaca e citrullina, e quindi riduce la disponibilità di questo amminoacido per le cellule che, avendo perduto il loro enzima ASS e non potendo sintetizzarsi l’arginina da sole, muoiono rapidamente. La sottrazione di arginina da parte di Lactobacillus brevis CD2 riduce inoltre in modo considerevole la capacità di sintesi di ossido nitrico (NO) da parte delle cellule della mucosa intestinale. L'ossido nitrico è un mediatore di infiammazione ed induttore di altre molecole pro-infiammatorie quali le citochine. Quindi, in definitiva, oltre all’effetto antiproliferativo diretto sulle cellule neoplastiche, l’ADI prodotta da Lactobacillus brevis CD2 riduce fortemente l’infiammazione mucosale entero-colica, prima causa correlata con lo sviluppo di polipi colici in cani e pazienti umani predisposti geneticamente. Nello studio presentato dal prof. Rossi è stato utilizzato il cane come modello animale poiché questa specie rappresenta, nel regno animale, l’unica che dopo i primati sviluppa naturalmente la poliposi colica.

Nel cane infatti esiste una regione genetica indicata come APC (Adenomatous Poliposis Coli) che trova una sua corrispondenza nella regione APC dell’uomo.

Nello studio sono stati trattati 15 cani con grave sintomatologia colica; gli animali erano stati condotti a visita per sintomatologia colica caratterizzata da diarrea, ematochezia, crisi coliche e in molti casi forte anemia e perdita di peso. Una volta effettuata la diagnosi endoscopica e istologica, i cani venivano trattati con la somministrazione di 450 miliardi di batteri liofilizzati die (L. brevis CD2), suddivisi in due somministrazioni orali, per un periodo di 12 settimane.Durante le 12 settimane di trattamento venivano effettuati tre controlli endoscopici e relative biopsie prelevate nell’area centrale del polipo. I polipi venivano anche fotografati e le immagini ottenute, elaborate con un software particolare che ne permetteva la valutazione dell’area e della eventuale modifica dei margini. L’esame istologico ed immunoistochimico dei campioni di polipo, prelevati a quattro settimane di intervallo l’uno dall’altro, ha previsto oltre la valutazione dell’espressione dell’enzima ASS, quella del fattore Ki67 (Mib-1) molto utile per valutare l’indice di replicazione cellulare e l’esecuzione del metodo T.U.N.E.L.. Quest’ultima rappresenta una metodica che permette di marcare precocemente il nucleo delle cellule che stanno andando in apoptosi, quindi a morte. I risultati ottenuti sono stati molto incoraggianti: in 9 cani si è avuta una riduzione del volume tumorale di oltre il 30% (in due casi si è osservata la totale scomparsa della neoplasia), in 4 casi si è avuta una risposta inferiore, con riduzione inferiore al 30% del volume del tumore; in 2 casi infine si è avuta una “stabilizzazione” della malattia, senza né progressione ma neppure regressione della medesima. In tutti i casi trattati si è osservata comunque una progressiva diminuzione dell’espressione del marker di proliferazione cellulare, con, al contrario, un incremento dell’indice apoptotico ovvero dell’indice di morte cellulare.

Il prof. Rossi ha concluso il suo intervento dicendo che questo trattamento rappresenta una interessante via di attacco alle neoplasie intestinali, priva di effetti collaterali e di notevole efficacia, che potrebbe essere applicata anche all’uomo sia da sola che come coadiuvante delle terapie classiche (chirurgia e chemio - radioterapia). Inoltre l’uso prolungato di questo probiotico potrebbe rappresentare un’ottima prevenzione allo sviluppo dei polipi colici, soprattutto nei soggetti predisposti geneticamente, e soprattutto ad una loro tardiva trasformazione in forme maligne quali il carcinoma del colon.

Questo studio rappresenta un approccio unico per il trattamento del cancro. È infatti uno dei primi a individuare una via metabolica per interrompere la crescita dei tumori – ha spiegato il Prof. Rossi – che Invece di uccidere le cellule malate con la chemioterapia, tende a rimuovere uno degli elementi indispensabili per la proliferazione delle cellule tumorali stesse e un metabolita necessario per la sintesi di numerosi mediatori della flogosi.

 

Un’altra relazione particolarmente interessante è stata quella presentata dalla Prof Federica Barbieri che ha relazionato su una ricerca svolta sotto la direzione del Prof Tullio Florio (Farmacologia del Dip. Medicina Interna dell’Università di Genova) in collaborazione con il CEROVEC e finanziata dal Ministero della Salute. In questo studio, svolto nell’ambito della moderna concezione di oncologia comparata, in cui i tumori spontanei animali costituiscono i modelli di riferimento sia per la medicina veterinaria che umana, sono stati coniugati i modelli sperimentali ed gli approcci farmacologici più innovativi attualmente disponibili in campo oncologico. Il modello sperimentale è costituito dalle cellule staminali tumorali identificate recentemente quale sottopopolazione cellulare in grado di originare i tumori e, poiché resistenti alla radio- e chemio-terapia, di indurre recidive e metastasi. Dal punto di vista farmacologico, l’approccio innovativo è rappresentato dall’impiego di metformina, un ipoglicemizzante orale usato da decenni da milioni di pazienti per il trattamento del diabete di tipo 2, di cui si sta valutando l’attività antitumorale sulla base di interessanti osservazioni epidemiologiche che dimostrano le potenzialità di questo farmaco nel ridurre l’incidenza del tumori, in particolare quello al seno, e la mortalità ad essi correlata. Utilizzando reperti post-chirurgici di carcinoma mammario spontaneo canino sono state isolate e coltivate in vitro cellule staminali tumorali di cui sono state verificate le caratteristiche biomolecolari essenziali, quali la capacità di autorinnovamento, di proliferare indefinitamente, di differenziare, e di dare origine a tumori mammari molto simili a quello di origine se inoculate in topini immunodepressi. Le cellule staminali di carcinoma mammario canino sono state impiegate per valutare l’attività antitumorale della metformina: i risultati ottenuti dimostrano la selettività e la marcata citotossicità del farmaco in queste cellule. Infatti, la crescita delle cellule differenziate che costituiscono la gran parte massa tumorale è maggiormente inibita dalla doxorubicina, il chemioterapico più usato nelle neoplasie mammarie, ma solo la metformina era in grado di inibire la crescita delle cellule staminali tumorali. Studi in vivo su tumori indotti mediante inoculo di cellule staminali mammarie canine hanno confermato l’efficacia della metformina nel bloccare la crescita della massa tumorale. Sulla base di questo incoraggianti dati preclinici è stato avviato, in collaborazione con i Prof G. Rossi (univ. Di Camerino) e F. Quintavalla (Univ. Di Parma), uno studio su cani affetti da carcinoma mammario trattati con metformina prima della chirurgia. Risultati preliminari dimostrano che per i tumori nei cani pretrattati si induce una significativa riduzione del volume della massa tumorale.

 

Ulteriori studi permetteranno di ampliare questi promettenti risultati e verificare l’impiego della metformina come agente neoadiuvante da affiancare alla chemioterapia sia in campo veterinario che umano, quale terapia efficace nell’eliminazione della frazione di cellule staminali che permette al tumore di rigenerarsi.

 

Il congresso internazionale, in definitiva, è stato particolarmente apprezzato dai medici chirurghi e veterinari, provenienti da tutta l’Europa, per le numerose riflessioni e conclusioni emerse durante la tre giorni.

 



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